Οι απαρχές του χημικού ελέγχου των ζιζανίων στις γεωργικές εκτάσεις εντοπίζονται στα τέλη του 19ου αιώνα. Κατά τον έλεγχο του περονόσπορου στα ευρωπαϊκά σταφύλια, περιστασιακά ανακαλύφθηκε ότι το μείγμα Bordeaux θα μπορούσε να βλάψει ορισμένα σταυρανθή ζιζάνια χωρίς να βλάψει τις καλλιέργειες δημητριακών. Η Γαλλία, η Γερμανία και οι Ηνωμένες Πολιτείες ανακάλυψαν ταυτόχρονα τις επιδράσεις του θειικού οξέος και του θειικού χαλκού που ελέγχουν τα ζιζάνια και τα χρησιμοποίησαν για τον έλεγχο των ζιζανίων στο σιτάρι και σε άλλες καλλιέργειες. Η εποχή των οργανικών χημικών ζιζανιοκτόνων ξεκίνησε με την ανακάλυψη του εκλεκτικού ζιζανιοκτόνου δινιτροφαινόλης το 1932. Η εμφάνιση του 2,4-D στη δεκαετία του 1940 προώθησε σε μεγάλο βαθμό την ταχεία ανάπτυξη της βιομηχανίας οργανικών ζιζανιοκτόνων.
Το glyphosate, που συντέθηκε το 1971, διέθετε ένα ευρύ φάσμα ελέγχου των ζιζανίων και ήταν φιλικό προς το περιβάλλον, αντιπροσωπεύοντας μια σημαντική ανακάλυψη στα οργανοφωσφορικά ζιζανιοκτόνα. Η εμφάνιση διαφόρων νέων σκευασμάτων και τεχνολογιών εφαρμογής βελτίωσε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα στον έλεγχο των ζιζανίων. Μέχρι το 1980, τα ζιζανιοκτόνα αντιπροσώπευαν το 41% των συνολικών πωλήσεων φυτοφαρμάκων παγκοσμίως, ξεπερνώντας τα εντομοκτόνα και έγιναν το κορυφαίο φυτοφάρμακο.
Αυτά περιλαμβάνουν Ο-ισοπροπυλ-Ν-φαινυλοκαρβαμικό (IPC: C6H5NHCOOCH-(CH3)2) και δινιτρο-Ο-κρεζυλικό νάτριο. Το πιο γνωστό{11}}ζιζανιοκτόνο με δραστηριότητα αυξίνης είναι το 2,4-D, το οποίο πιστεύεται ότι διαταράσσει την ορμονική ισορροπία στα φυτά, προκαλώντας φυσιολογικές ανισορροπίες, αλλά είναι ένα πολύ αποτελεσματικό ζιζανιοκτόνο για φυτά εκτός από αυτά της οικογένειας Poaceae. Αυτή η επιλεκτικότητα γενικά πιστεύεται ότι καθορίζεται από τη σχετική ισχύ της απόκρισης αποτοξίνωσης των φυτικών ειδών στο 2,4-D, ή από τις διαφορές στη συγκέντρωση 2,4-D μεταξύ διαφορετικών φυτικών ειδών.
